Академия » Статьи » Лекции » Анатомия

РЕАКЦИИ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ 2




Известны два типа иммунокомплексных повреждений: 1) при поступлении в организм экзогенного антигена (чужеродный бе­лок, бактерия, вирус) и 2) при образовании антител против собст­венных антигенов (эндогенные). Заболевания, развитие которых обусловлено иммунными комплексами, могут быть генерализо­ванными, если иммунные комплексы образуются в крови и осе-Дают во многих органах, или местными, когда иммунные компле­ксы локализованы в отдельных органах, таких как почки (гломе-РУлонефрит), суставы (артрит) или мелкие кровеносные сосуды к°Жи (местная реакция Артюса).
Схема 28. РеакциигиперчувствительностиIIIтипа— иммунокомплексныереакции


Системнаяиместнаяиммунокомплексная болезнь
Системная иммунокомплексная болезнь. Одной из ее разно­видностей является острая сывороточная болезнь, которая часто возникает в результате многократного введения большого коли­чества чужеродной сыворотки крови, используемой для пассив­ной иммунизации.
Патогенез системной иммунокомплексной болезни скла­дывается из трех фаз:
▲ образование в крови комплексов антиген — антитело;
▲ осаждение иммунных комплексов в различных тканях;
▲ воспалительная реакция в разных частях тела.
Первая фаза начинается с попадания антигена в кровь и его взаимодействия с иммунокомпетентными клетками, приводяще­го к образованию антител. Приблизительно через 5 дней после введения сыворотки вырабатываются антитела против ее компо­нентов, которые, еще находясь в кровотоке, образуют комплек­сы антиген — антитело. Во вторую фазу эти комплексы оседают в различных тканях. Дальнейшее течение болезни определяют два фактора: 1) размеры иммунных комплексов и 2) состояние системы моноцитарных фагоцитов (СМФ).
Очень крупные комплексы образуются при значительном из­бытке антител, быстро удаляются из кровотока клетками СМФ и относительно безвредны. Наиболее патогенны мелкие и средних размеров комплексы, которые образуются при незначительном избытке антител, дольше циркулируют и не так жадно захваты­ваются фагоцитирующими клетками.
В связи с тем что СМФ в норме разрушает циркулирующие иммунные комплексы, ее перегрузка или существенная дисфунк­ция увеличивает возможность персистенции иммунных комплек­сов в кровотоке и их осаждение в тканях.
Кроме того, такие факторы, как заряд иммунных комплексов (анионный или катионный полюс комплекса), валентность анти­гена, авидность антитела, аффинность антигена к компонентам различных тканей, трехмерная структура комплексов (решетка) и гемодинамические факторы, влияют на осаждение иммунных комплексов в тканях. Чаще всего иммунные комплексы оседают в почечных клубочках, а также в суставах, коже, сердце, сероз­ных оболочках и мелких кровеносных сосудах.
Для того чтобы комплексы покинули систему кровообраще­ния и осели в тканях, должна увеличиться проницаемость сосуди­стого русла. Во-первых, IgE-антитела, образовавшиеся вскоре после поступления в кровь антигена, связываются с циркулирую­щими базофилами, и происходит выброс гистамина и ФАТ. Эти медиаторы раздвигают эндотелиальные клетки, и иммунные комплексы проходят сквозь стенку сосудов. Как только иммун­ные комплексы оседают в тканях, они вызывают острую воспа­лительную реакцию. В эту фазу (приблизительно через 10 дней после введения антигена) наблюдаются клинические проявления болезни, такие как лихорадка, крапивница, артралгии, увеличе­ние лимфатических узлов и протеинурия. Вслед за осаждением иммунных комплексов происходит активация системы компле­мента с образованием его биологически активных компонентов.
Активация системы комплемента сопровождается провоспалительными эффектами: выбросом С3b-опсонина, способствую­щего фагоцитозу; образованием хемотаксических факторов, вы­зывающих миграцию полиморфно-ядерных лейкоцитов и моноцитов (С5, С5Ь67); выбросом анафилотоксинов (С3а и С5а), которые увеличивают проницаемость сосудов и вызывают сокраще­ние гладких мышц; образованием мембраноатакующего компле­кса (С5—9), вызывающего разрушение клеточных мембран и ци­толиз.
Фагоцитоз комплексов антиген — антитело лейкоцитами при­водит к выбросу или образованию различных дополнительных провоспалительных веществ, включая простагландины, сосудо­расширяющие белки и хемотаксические вещества, например не­которые лизосомальные ферменты, в том числе протеазы, спо­собные растворять базальную мембрану, коллаген, эластин и хрящ. Повреждение тканей опосредуется также свободными ра­дикалами кислорода, продуцируемыми активированными нейтрофилами.
Иммунные комплексы вызывают агрегацию тромбоцитов и активацию фактора Хагемана, что приводит к усилению воспа­лительного процесса и образованию микротромбов. В результа­те развиваются васкулит, гломерулонефрит, артрит и т.п.
Все эти повреждения возникают при участии комплементсвязанных антител (IgG и IgM). Однако, так как IgA может активи­ровать комплемент по альтернативному пути, IgA-содержащие комплексы также могут вызывать тканевые повреждения. Важ­ная роль комплемента в патогенезе тканевых повреждений под­тверждается наблюдением, что истощение комплемента в сыво­ротке крови (в эксперименте) обычно уменьшает выраженность повреждений.
В морфологической картине иммунокомплексного поврежде­ния доминирует острый некротизирующий васкулит с образова­нием фибриноида и экссудацией нейтрофилов. Например, пора­женные клубочки почки всегда увеличены вследствие набухания и пролиферации эндотелиальных и мезангиальных клеток, ин­фильтрации нейтрофилами и моноцитами. При иммунофлюоресцентной микроскопии иммунные комплексы видны в виде грану­лярных депозитов иммуноглобулина и комплемента, а под элек­тронным микроскопом — в виде электронно-плотных депозитов вдоль гломерулярной базальной мембраны. Если заболевание возникает после разовой массивной экспозиции антигена, напри­мер при остром постстрептококковом гломерулонефрите и ост­рой сывороточной болезни, то все повреждения имеют тенден­цию к разрешению благодаря катаболизму иммунных комплек­сов.
Для развития хронической иммунокомплексной болезни необ­ходима постоянная антигенемия, так как иммунные комплексы чаще всего оседают в сосудистом русле. Это наблюдается при не­которых заболеваниях, таких, как системная красная волчанка, которая обусловлена персистенцией аутоантигенов. Часто, одна­ко, несмотря на наличие характерных морфологических изменений и других признаков, свидетельствующих о развитии иммунокомплексной болезни, антиген остается неизвестным, например при ревматоидном артрите, узелковом периартериите, мембранозном гломерулонефрите и некоторых васкулитах.
Местная иммунокомплексная болезнь. Ее еще называют ре­акцией Артюса. Она заключается в местном некрозе ткани, воз­никающем вследствие острого иммунокомплексного васкулита. реакцию можно вызвать в эксперименте путем внутрикожного введения антигена иммунному животному, которое имеет цирку­лирующие антитела против антигена. Вследствие избытка анти­тел, когда антиген проникает в стенки сосудов, образуются круп­ные иммунные комплексы, которые вызывают воспалительную реакцию. В отличие от IgE-опосредованных реакций гиперчувст­вительности I типа, которые возникают немедленно, реакция Ар­тюса развивается в течение нескольких часов и достигает пика через А—10 ч после инъекции. При иммунофлюоресцентном ок­рашивании удается выявить комплемент, иммуноглобулины и фибриноген, осажденные в стенках сосудов, обычно венул; при светооптическом исследовании — фибриноидный некроз сосу­дов. Разрыв сосудов приводит к возникновению кровоизлияний, но чаще наблюдается тромбоз, способствующий развитию мест­ных ишемических повреждений.
РЕАКЦИИГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИIVТИПАИММУНОКЛЕТОЧНЫЕРЕАКЦИИ
Реакции гиперчувствительности IV типа вызывают специфи­чески сенсибилизированные Т-лимфоциты. К реакциям этого ти­па относятся классические замедленные реакции гиперчувстви­тельности, вызываемые СD4+Т-лимфоцитами, и прямая клеточ­ная цитотоксичность, опосредованная СD8+Т-лимфоцитами. Это основной тип иммунного ответа на различные внутриклеточные патогенные агенты, особенно микобактерии туберкулеза, а так­же на многие вирусы, грибы, простейшие и паразиты. Другими примерами являются контактная кожная чувствительность к хи­мическим веществам и реакция отторжения. Описаны два вари­анта реакций гиперчувствительности IV типа.
Гиперчувствительность замедленного типа (схема 29). Хоро­шо известным примером такого варианта является реакция на введенный внутрикожно туберкулин — белково-липополисахаридный компонент микобактерии туберкулеза. У сенсибилизиро­ванного пациента через 8—12 ч возникают покраснение и уплот­нение в месте введения, а пик реакции наступает через 24—72 ч. сильно сенсибилизированных больных в месте инъекции может развиться некроз. Гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ) характеризуется накоплением мононуклеарных клеток в дерме и подкожной основе (подкожно-жировая клетчатка). Наблюдается преимущественное накопление клеток вокруг мел­ких вен и венул с образованием характерных периваскулярных манжеток. Увеличение сосудистой проницаемости сопровожда­ется образованием пор между эндотелиальными клетками. Вы­ход белков плазмы за пределы сосудистого русла увеличивает отек дермы и сопровождается оседанием фибрина в интерстиции. С помощью иммунопероксидазного метода в участках поврежде­ний обнаруживается преобладание СD4+Т-лимфоцитов-хелпе-ров.
Схема 29. РеакциигиперчувствительностиIVтипа— гиперчувствительностьзамедленноготипа

При персистенции антигена макрофаги часто трансформиру­ются в эпителиоидные клетки, которые окружает вал из лимфо­цитов — формируется гранулема. Такой тип воспаления характе­рен для реакций гиперчувствительности IV типа и называется гранулематозным воспалением.
Последовательность событий при ГЗТ можно рассмотреть на примере туберкулиновой реакции, которая начинается с первой встречи индивидуума с микобактериями туберкулеза. CD4+T-лимфоциты распознают белки туберкулезной микобактерий, связанные с молекулами II класса на поверхности моноцитов или других антигенпредставляющих клеток. Эта первая встреча вы­зывает дифференцировку СD4+Т-клеток в Th-1-клетки. Образо­вание Th-1 -клеток является важным звеном в патогенезе ГЗТ, так как ее дальнейшее развитие зависит от цитокинов, которые секретируются Th-1-клетками. У неиммунизированного хозяина микроорганизмы впервые подвергаются атаке макрофагами, что приводит в некоторых случаях к продукции ИЛ-12. Этот цитокин регулирует дифференцировку СD4+Т-клеток в Th-1. Таким обра­зом, развитие ГЗТ может быть связано с продукцией ИЛ-12. Сен­сибилизированные Th-1-клетки поступают в кровоток и остают­ся там длительное время, иногда годами. В ответ на инъекцию ту­беркулина индивидууму, который имел раньше контакт с микобактериями туберкулеза, сенсибилизированные Th-1-клетки вза­имодействуют с антигеном на поверхности антигенпредставляющих клеток и активируются, например подвергаются бласттрансформации и пролиферации. Эти изменения сопровождаются сек­рецией цитокинов, ответственных за ГЗТ.
ИФН-7 является наиболее важным медиатором ГЗТ и силь­ным активатором макрофагов. Активированные макрофаги об­ладают способностью к фагоцитозу и уничтожают микроорга­низмы. На поверхности макрофагов имеются молекулы II клас­са, с помощью которых они способствуют представлению анти­гена. Возрастает их активность, направленная на элиминацию опухолевых клеток. Макрофаги секретируют некоторые поли­пептидные факторы роста, такие как тромбоцитарный фактор роста и трансформирующий фактор роста. Последний стимули­рует пролиферацию фибробластов и усиливает синтез коллаге­на. Таким образом, активированные макрофаги обеспечивают элиминацию антигена, а если активация продолжается, то спо­собствуют развитию фиброза и его отграничению.
ИЛ-2 вызывает аутокринную и паракринную пролиферацию Т-клеток, которые аккумулируются в местах развития ГЗТ, при­чем включение в инфильтрат антигенспецифических CD4+T-лимфоцитов активируется ИЛ-2.
ФНО-а и лимфотоксин являются цитокинами, оказывающи­ми воздействие на эндотелиальные клетки. Повышенная секре­ция простациклина эндотелиальными клетками приводит к уве­личению кровотока в результате вызываемого им расширения сосудов. Наблюдается усиление экспрессии адгезивной молекулы Е-селектина (ELAM-1), что способствует прикреплению при­шлых лимфоцитов и моноцитов. Происходит усиление секреции низкомолекулярных хемотаксических факторов, например ИЛ-8. Все эти изменения в эндотелии способствуют выходу лимфоци­тов и моноцитов за пределы сосудистого русла в места развития реакции ГЗТ. ФНО-а также играет важную роль в образовании гранулем.
Этот тип гиперчувствительности является главным механиз­мом защиты от различных внутриклеточных патогенных аген­тов, включая микобактерии, грибы и некоторых паразитов, а также может участвовать в отторжении трансплантата и опухо­левом иммунитете.
Цитотоксичность, опосредованная Т-лимфоцитами. При дан­ной цитотоксичности сенсибилизированные СD8+Т-лимфоциты уничтожают клетки-мишени, которые являются носителями ан­тигена. Такие эффекторные клетки называют цитотоксическими Т-лимфоцитами (ЦТЛ). Т-лимфоциты, направленные против антигенов гистосовместимости на поверхности клеток, играют важную роль в отторжении трансплантата. Они также участвуют в защите от вирусных инфекций. В клетках, пораженных виру­сом, вирусные пептиды связываются с молекулами I класса и в виде комплексов транспортируются к поверхности клетки. Этот комплекс распознается CD8+ЦТЛ. Лизис зараженных клеток за­вершается до репликации вируса, что приводит к уничтожению инфекции. Полагают, что многие опухолевые антигены также могут быть представлены на поверхности клеток, а ЦТЛ могут участвовать и в противоопухолевом иммунитете.
Отторжениетрансплантата
В отторжении трансплантата принимают участие некоторые реакции гиперчувствительности (схема 30). Реакция отторжения зависит от распознавания хозяином пересаженной ткани как чу­жеродной. Антигенами, ответственными за такое отторжение у человека, являются антигены главного комплекса гистосовме­стимости (HLA). Отторжение трансплантата — сложный про­цесс, во время которого имеют значение как клеточный иммуни­тет, так и циркулирующие антитела.




Схема 30. Отторжениетрансплантата

Реакции, обусловленные Т-лимфоцитами. Активированные СD4+Т-хелперы участвуют в активации CD8+ ЦТЛ. Развитие ре­акций, опосредованных Т-лимфоцитами, происходит при встрече лимфоцитов реципиента с антигенами HLA донора. Полагают, что наиболее важными иммуногенами являются дендритические клетки в донорских органах. Т-клетки хозяина встречаются с дендритическими клетками в пересаженном органе, а затем миг­рируют в регионарные лимфатические узлы. Предшественники СШ+ЦТЛ (прекиллеры Т-клеток), обладающие рецепторами к HLA-антигенам I класса, дифференцируются в зрелые ЦТЛ. Процесс дифференцировки сложен и не совсем понятен. В нем участвуют антигенпредставляющие клетки, Т-лимфоциты и цитокины ИЛ-2, ИЛ-4 и ИЛ-5. Зрелые ЦТЛ лизируют пересажен­ную ткань. Кроме специфических ЦТЛ, образуются лимфокинсекретирующие СО4+Т-лимфоциты, которые играют исключительно важную роль в отторжении трансплантата. Как и при за­медленной реакции гиперчувствительности, активированные СО4+Т-лимфоциты выделяют цитокины, вызывающие повыше­ние сосудистой проницаемости и местное скопление мононуклеарных клеток (лимфоцитов и макрофагов). Считают, что ГЗТ, проявляющаяся повреждением микрососудов, ишемией и дест­рукцией тканей, является наиболее важным механизмом деструк­ции трансплантата. Более вероятно, однако, что относительная важность цитотоксичности, связанной с СБ8+Т-лимфоцитами, по сравнению с реакциями, обусловленными СО4+Т-лимфоцитами, зависит от природы несоответствия HLA донора и HLA реци­пиента.
Реакции, обусловленные антителами. Эти реакции могут про­текать в двух вариантах. Сверхострое отторжение развивается в том случае, если в крови реципиента имеются антитела против донора. Такие антитела могут встречаться у реципиента, у кото­рого уже было отторжение трансплантата. Предшествующие пе­реливания крови от HLA-неидентифицированных доноров также могут привести к сенсибилизации вследствие того, что тромбоци­ты и лейкоциты особенно богаты HLA-антигенами. В таких слу­чаях отторжение развивается немедленно после трансплантации, так как циркулирующие антитела образуют иммунные комплек­сы, которые оседают в эндотелии сосудов пересаженного органа. Затем происходит фиксация комплемента и развивается реакция Артюса.
У реципиентов, которые не были предварительно сенсибили­зированы к антигенам трансплантата, экспозиция донорских HLA-антигенов I и II класса сопровождается образованием анти­тел. Антитела, образованные реципиентами, могут вызывать по­вреждение с помощью нескольких механизмов, в том числе комплементзависимой цитотоксичности, антителозависимого, обу­словленного клетками цитолиза и выпадения комплексов анти­ген — антитело. Изначально мишенью для этих антител служат сосуды трансплантата, поэтому феномен антителозависимого от­торжения (например, в почке) представлен васкулитом.
Вы можете прокомментировать статью
Войдите:
avatar