Академия » Статьи » Лекции » Анатомия

ОПУХОЛЕВЫЙ РОСТ 1




ОПУХОЛЕВЫЙРОСТ
Опухолевый рост относится к разряду таких общепатологиче­ских процессов, понимание которых требует объединения усилий Ученых-медиков и биологов различных специальностей. В пос­ледние годы благодаря успехам молекулярной биологии и гене­тики получены новые данные о молекулярно-генетических пере­стройках в опухолях. Однако по-прежнему вопросы этиологии, патогенеза, морфогенеза и прогрессии опухолей остаются нере­шенными. Как и раньше, здесь больше вопросов, чем ответов.
Для удобства дальнейшего изложения материала необходимо привести греческие и латинские термины, которые используют­ся в литературе в качестве синонима для понятия опухоль — неоплазма (neoplasm), бластома (blastoma), тумор (tumor), онкос (oncos); а также для обозначения злокачест­венных опухолей — рак, или карцинома (cancer, carcino­ma), и саркома (sarcoma).
Несмотря на длительную историю изучения проблемы опухо­левого роста, до сих пор не достигнуто единого понимания, что же такое злокачественная опухоль. R.A.Willis (1967) определял злокачественную опухоль как "патологическую массу ткани с чрезмерным, некоординированным ростом, который сохраняет­ся даже после прекращения действия факторов, его вызываю­щих". J.A.Ewing (1940) и H.C.Pilot (1986) в дефиниции злокачест­венной опухоли подчеркивали, что ее основным отличительным свойством является "наследственно обусловленный автономный рост". А.И.Струков и В.В.Серов (1985) дают определение злока­чественной опухоли как "патологический процесс, характеризу­ющийся безудержным размножением (ростом) клеток... Авто­номный, или бесконтрольный, рост — первое основное свойство опухоли".
ЭПИДЕМИОЛОГИЯОПУХОЛЕЙ
Злокачественные опухоли представляют серьезную проблему для человечества, являясь одной из главных причин смерти в со­временном обществе. Число случаев злокачественных опухолей, регистрируемых каждый год, составляет около 5,9 млн; из них 2 млн больных погибают ежегодно и 2 млн регистрируются вновь.
Уровень заболеваемости и смертности от неоплазмы варьиру­ет в разных странах мира, что объясняется различиями в эколо­гической обстановке, этнических привычках и наследственности. Так, уровень смертности от рака желудка в Японии в 8 раз выше по сравнению с США, в то время как смертность от рака молоч­ной железы и предстательной железы в Японии составляет V4 и V5 от соответствующих показателей в США.
Злокачественные новообразования встречаются с различной частотой среди разных этнических групп, проживающих на од­ной территории. В США заболеваемость раком легкого среди чернокожего населения в 2 раза выше, чем среди белого, что свя­зывают с различиями в наследственной предрасположенности. Большая группа опухолей у детей имеет явное наследственное происхождение: ретинобластома, опухоль Вильмса и гепатобластома. В семьях больных данными опухолями обнаруживают спе­цифические хромосомные аномалии. Так, развитие ретинобла-стомы коррелирует с обнаружением делеции хромосомы 13 с потерей гена р53, являющегося антионкогеном. Другим примером может служить наследственное заболевание пигментная ксеродерма с известным генетическим дефектом репарации ДНК, при котором риск развития рака кожи возрастает в 1000 раз.
С наследственными факторами связывают возникновение опухолей при синдроме атаксии-телеангиэктазии (высокая часто­та лейкозов и лимфом), анемии Фанкони (лейкозы), синдроме Блума (лейкозы и другие опухоли), множественных эндокринных неоплазиях I и II типов. Установлено, что рак молочной железы, толстой кишки и почек нередко регистрируется чаще в опреде­ленных семьях, хотя наследственных факторов, которые могли бы участвовать в передаче этих заболеваний, в семьях не найдено.
Различия в частоте развития той или иной опухоли часто мо­гут быть обусловлены не только генетическими особенностями определенных групп населения, но и различиями в их социальном статусе. Известно, что раком легкого болеют чаще люди, рабо­тающие и живущие вблизи вредных производств, перенесшие ту­беркулез. Различия могут нивелироваться при изменении усло­вий жизни людей. Так, американцы японского происхождения болеют раком желудка с той же частотой, что и местное на­селение.
В последние годы в эпидемиологической ситуации по забо­леваемости и смертности от опухолей обнаруживается ряд тен­денций.
Во-первых, наметился рост заболеваемости и смертности от рака во всех странах мира; 50 % погибших от онкологических за­болеваний проживали в развитых странах. Онкологические забо­левания многие годы уверенно занимают 2-е место в структуре причин смерти после сердечно-сосудистой патологии. Поскольку сейчас имеется тенденция к снижению смертности от последних, то опухоли имеют явный шанс стать лидером среди причин смер­ти в XXI веке.
Во-вторых, рост заболеваемости опухолями регистрируется во всех возрастных группах, но наибольшее число больных ра­ком составляют люди старше 50 лет. В этой связи опухоли пре­вратились в геронтологическую проблему.
В-третьих, установлены половые различия по частоте и стру­ктуре заболеваемости злокачественными опухолями между муж­чинами и женщинами. В среднем заболеваемость неоплазиями Феди мужчин в 1,5 раза выше, чем среди женщин, а в старших возрастных группах — более чем в 2 раза. В структуре заболева­емости мужчин с 1981 г. лидирующие места занимают рак легкого, рак желудка и толстой кишки. Отмечается некоторая стаби­лизация уровня заболеваемости раком легкого и значительный Рост заболеваемости раком толстой кишки. В структуре заболеваемости женщин первые три места делят между собой рак мо­лочной железы, матки и толстой кишки. В России ситуация не­сколько иная. У мужчин наиболее частыми являются рак легко­го, желудка, кожи; у женщин — рак молочной железы, опухоли кожи и рак желудка.
В-четвертых, структура заболеваемости и смертности от он­кологических заболеваний постоянно меняется в связи с учаще­нием одних опухолей и снижением заболеваемости другими опу­холями. В ряде случаев такое снижение заболеваемости связано с использованием эффективных профилактических мероприятий. Например, в США в связи с запретом на курение и строгим кон­тролем за выбросом бензапирена и других канцерогенных ве­ществ в атмосферу показатели заболеваемости раком легкого стабилизировались.
ПРИЧИНЫРАЗВИТИЯИПАТОГЕНЕЗОПУХОЛЕЙ
Различные этиологические факторы, способные вызвать раз­витие опухолей, называются канцерогенными факто­рами, или канцерогенами. Выделяют три основные группы канцерогенных агентов: химические, физические (радиа­ционные) и вирусные. Полагают, что 80—90 % злокачественных опухолей являются результатом неблагоприятного воздействия окружающей среды. Таким образом, проблема рака может счи­таться экологической проблемой. Процесс развития опухолей под влиянием канцерогенных факторов носит название канце­рогенеза. Среди причин развития опухолей человека и жи­вотных называются различные канцерогенные агенты, что легло в основу построения множества теорий канцерогенеза. Основны­ми являются теория химических канцерогенов, физических кан­церогенов, вирусно-генетическая и полиэтиологическа^ теории. Исторический интерес представляет дизонтогенетическая теория Ю.Конгейма, или теория "эмбриональных зачатков".
Теория химических канцерогенов. Химический канцерогенез у человека был впервые описан J.Hill, наблюдавшим развитие по­липоза слизистой оболочки носа у людей, вдыхавших чрезмер­ные количества лекарств, и Sir Percival Patt (1775), описавшим рак мошонки трубочистов. С тех пор описано более 1000 химических канцерогенных веществ, из которых только 20, как было доказа­но, инициируют опухоли человека. Хотя основные исследования в области химического канцерогенеза проводятся на лаборатор­ных животных и в клеточных культурах, тем не менее есть на­блюдения опухолей человека, развитие которых обусловлено воздействием химических канцерогенов. Яркими примерами мо­гут служить профессиональные опухоли — рак мочевого пузыря
У работающих с анилиновыми красителями, рак легкого у людей, контактирующих с асбестом, рак печени работников поливинил-хлоридного производства и др.
Канцерогенные агенты подразделяются на две большие груп­пы: генотоксические и эпигенетические в зависимости от их спо­собности взаимодействовать с ДНК.
К генотоксическим канцерогенам относятся полицикличе­ские ароматические углеводороды, ароматические амины, нитрозосоединения и др.
Часть генотоксических канцерогенов может напрямую взаи­модействовать с ДНК, поэтому они называются прямыми. Дру­гие же должны претерпеть химические превращения в клетках, в результате которых они становятся активными, приобретают электрофильность, могут концентрироваться в ядрах клеток и взаимодействовать с ДНК. Эти генотоксические канцерогены на­зываются непрямыми. Активация непрямых генотоксических канцерогенов происходит с участием ряда ферментных систем клетки, таких как монооксигеназная ферментная система, основ­ным действующим компонентом которой являются цитохром Р-450-гемопротеид, эпоксидгидратазы, а также трансферазы, ката­лизирующие реакции конъюгации канцерогенных веществ. Активированные метаболиты реагируют с различными участками ДНК, вызывая алкилирование ее оснований — аденина, гуанина, цитидина и тимидина. Образование О6-алкилгуанина может при­водить к точечным мутациям в геноме клетки. Названные фер­ментные системы обнаружены в клетках печени, бронхиального, желудочного, кишечного и почечного эпителия и других клетках.
Эпигенетические канцерогены представлены хлорорганическими соединениями, иммунодепрессантами и др. Они не дают положительных результатов в тестах на мутагенность, однако их введение вызывает развитие опухолей.
Происхождение химических канцерогенов может быть экзо- и эндогенным. Известными эндогенными канцеро­генами считаются холестерин, желчные кислоты, аминокислота, триптофан, некоторые стероидные гормоны, пероксиды липидов. Накоплению эндогенных канцерогенов в организме могут способствовать некоторые заболевания, а также хронические гипоксические состояния.
Химический канцерогенез имеет многоступенча­тый характер и протекает в несколько стадий: инициации, промоции и прогрессии опухоли. Каждая из стадий требует спе­циальных этиологических факторов и отличается морфологиче­скими проявлениями. В стадию инициациипроисходит взаимо­действие генотоксического канцерогена с геномом клетки, что вЬ1зывает его перестройку. Однако для злокачественной транс­формации этого бывает недостаточно. Последняя обеспечивает-
ся действием еще одного повреждающего агента, вызывающего дополнительные перестройки в геноме. Клетка малигнизируется начинает бесконтрольно делиться. Вещество, определяющее на­чало стадии промоции, называется промотором. В качест­ве промоторов нередко применяются эпигенетические канцеро­гены, а также вещества, не являющиеся сами по себе канцероге­нами. Эффект химических канцерогенов зависит от длительно­сти введения и дозы, хотя нет той пороговой минимальной дозы, при которой канцерогенный агент может считаться безопасным. Кроме того, эффект от действия различных химических канцеро­генов может суммироваться.
Об опухолевой прогрессии говорят при наличии безудержного роста опухоли.
Обобщая данные по химическому канцерогенезу, следует под­черкнуть, что для реализации своего действия химические канце­рогены должны воздействовать на ядерную ДНК и вызвать ее повреждения.
Теория физических канцерогенов. К физическим канцероге­нам относятся три группы факторов: солнечная, кос­мическая и ультрафиолетовая радиация; ионизирующая радиа­ция и радиоактивные вещества.
1. Космическая, солнечная (в том числе ультрафиолетовая) радиация, пожалуй, является самым распространенным канцеро­генным фактором, с которым приходится контактировать чело­веку. Имеются убедительные экспериментальные доказательст­ва и клинические наблюдения канцерогенного эффекта солнеч­ной радиации. Известны факты о предрасположенности к разви­тию меланом жителей околоэкваториальных регионов, особенно обладающих белой кожей с низким уровнем синтеза меланина, который является экраном, защищающим клетки кожи от мута­генного воздействия ультрафиолетовых лучей. Мутагенное дей­ствие этих лучей подтверждается также наблюдениями за боль­ными пигментной ксеродермой, имеющими генетический дефект ферментов, которые осуществляют репарацию ДНК. В резуль­тате удаления мутированных участков ДНК не происходит, что приводит к появлению малигнизированных клеток и частому развитию у этих больных рака кожи.
Особого внимания заслуживает вопрос о развитии опухолей под действием как ионизирующей, так и неионизирующей радиа­ции. Актуальность этой проблемы стала особенно высока во вто­рой половине XX века в связи с атомной бомбардировкой Хиро­симы и Нагасаки, ядерными испытаниями и авариями на атомных электростанциях (АЭС).
Эпидемиологические данные, подтверждающие канцероген­ное воздействие ионизирующей радиации, касаются использова­ния рентгеновских лучей в медицине, работы с радиоактивными источниками в промышленности и наблюдения за лицами, пережившими атомную бомбардировку и аварии на АЭС.
Использование рентгеновских лучей в медицине имело не только положительные последствия. В самом начале применения рентгеновских лучей врачи не использовали защитные средства, а пациентам назначали необоснованно высокие дозы облучения. Тогда-то и была зарегистрирована высокая частота развития злокачественных опухолей рук у рентгенологов, а затем лейко­зов у пациентов, получавших облучение позвоночника и костей таза по поводу анкилозирующего спондилита. В последние годы описано учащение развития злокачественных опухолей у детей, матери которых проходили рентгеновское исследование таза во время беременности. Хотя эти результаты и вызывают споры, однако хорошо известно, что ткани плода обладают особо высо­кой чувствительностью к рентгеновскому облучению.
Профессиональный рак легкого, вызванный вдыханием ра­диоактивного газа радона, был впервые описан у шахтеров ура­новых рудников. Саркома костей у рабочих, разрисовывающих цифербласты часов люминесцирующими красителями, также связана с накоплением в костях радиоактивных частиц. Имеются противоречивые данные о более высокой частоте развития лей­козов у людей, живущих вблизи предприятий, обрабатывающих отходы ядерного топлива.
Радиационные катастрофы, такие как атомная бомбардиров­ка японских городов во время второй мировой войны, ядерные испытания на полигонах в области Семипалатинска и Маршалловых островов, а также авария 1986 г. на Чернобыльской АЭС, привели к резкому росту числа онкологических заболеваний сре­ди пострадавшего населения. В несколько раз увеличилась часто­та развития лейкозов и солидных опухолей, в первую очередь щитовидной железы, особенно среди детей. Поражение щитовид­ной железы связывается с избирательным накоплением в ее тка­ни радиоактивного йода, образующегося в ходе ядерных цепных реакций.
Становится ясным, что канцерогенное действие радиации мо­жет суммироваться с действием других канцерогенных агентов — химическими и вирусными. Кроме того, как было показано в экс­периментах, радиация может активировать вирусы (например, вирус миелоидной лейкемии мышей).
■ Следует подчеркнуть, что как и химические канцерогены, фи­зические канцерогенные агенты реализуют канцерогенное дей­ствие через повреждение ДНК генома клеток.
Вирусно-генетическая теория. Основоположником теории по Праву считается Л.А.Зильбер (1968). Согласно данной теории, Ряд опухолей может развиться под действием особых вирусов, которые называются онкогенными вирусами. Первые эксперименты по доказательству роли вирусов в развитии опухо­лей ставились с использованием бесклеточных фильтратов из ткани неоплазмы, которые вызывали развитие опухолей у животных-реципиентов. Таким способом V.Ellerman и O.Bang (1908) впервые удалось вызвать лейкоз у кур. Первый онкогенный ви­рус был описан в 1911 г. экспериментатором-патологом Рокфеллеровского института Pyeton Rous как фильтрующийся агент способный вызывать развитие саркомы у кур. За данное откры­тие P.Rous через 55 лет в 1968 г. был удостоен Нобелевской пре­мии. В 30-е годы G.Bittner открыл вирус рака молочной железы мышей, a R.E.Shope — вирус папилломы кролика. После этих ос­новополагающих исследований количество работ по идентифи­кации онкогенных вирусов стало лавинообразно возрастать. До недавнего времени вирусный канцерогенез считался присущим только животным. В последние десятилетия получены данные о значении вирусов и в развитии некоторых опухолей человека: африканской лимфомы Беркитта, или лимфомы Беркитта (ДНК-содержащий вирус Эпштейна — Барра), назофарингеальная карцинома (вирус ДНК-содержащий Эпштейна — Барра)папилломы и рака кожи половых органов (ДНК-содержащий па­пиллома-вирус), некоторые виды Т-клеточных лейкозов и лимфом (РНК-содержащий вирус HLTV I) и др. Онкогенные вирусы относятся к семействам ДНК- и РНК-содержащих вирусов.
ДНК-содержащие онковирусы содержат две группы генов: первая группа — гены, необходимые для репликации вируса, вто­рая группа — гены структурных белков вируса. ДНК-содержа­щие онковирусы встраиваются либо полностью, либо частично в геном клетки-хозяина и в подавляющем большинстве случаев вызывают гибель этой клетки. Основной механизм смерти инфи­цированной клетки обусловлен разрушением ее мембраны в мо­мент выхода вирусных частиц. Высказывается предположение, что при попадании ДНК-содержащего онковируса в чувствитель­ные клетки только в одном из миллиона случаев возникает зло­качественная трансформация клетки. К ДНК-содержащим онковирусам относятся аденовирус, вирусы группы герпеса, паповавирусы, вирус ветряной оспы и вирус гепатита В. Вирусы данной группы значительно чаще вызывают различные инфекционные болезни, чем опухолевый рост.
РНК-содержащие онковирусы относятся к ретровирусам и за исключением вирусов иммунодефицита человека и гепатита С, не приводят к развитию инфекционных заболеваний. Многие из ретровирусов существуют в организме хозяина годами, не вызы­вая при этом в нем никаких патологических явлений. Все РНК-содержащие онковирусы подразделяют на быстро- и медленно-трансформирующиеся. Геном РНК-содержащих вирусов имеет
обязательно три группы генов: gag — кодирующие белки вируса, рО1 — кодирующие обратную транскриптазу, необходимую для синтеза на РНК вирусной ДНК, которая полностью или частично встраивается в геном клетки-хозяина, env — кодирующие бел­ки вирусного капсида. Инфицированная вирусом клетка не поги­бает, так как РНК-содержащие вирусы покидают ее в основном путем отпочковывания без разрушения клеточной мембраны, и это делает РНК-содержащие вирусы весьма эффективными в от­ношении трансформации клеток. В настоящее время известно множество онкогенных ретровирусов, вызывающих развитие сарком, лейкозов и солидных опухолей у животных и людей.

Вы можете прокомментировать статью
avatar