Академия » Статьи » Лекции » Анатомия

МОРФОЛОГИЯ ПОВРЕЖДЕНИЯ




МОРФОЛОГИЯ ПОВРЕЖДЕНИЯ

Повреждение органов начинается на молекулярном или кле­точном уровне, поэтому изучение патологии начинается с позна­ния причин и молекулярных механизмов структурных изменений, возникающих в клетках при их повреждении.

Структура нормальной клетки генетически направлена на осуществление определенного метаболизма, дифференцировку и специализацию. В ответ на воздействие различных факторов в клетках развивается процесс адаптации. В результате этого про­цесса клетки могут достигать нового устойчивого состояния, по­зволяющего им приспособиться к подобным воздействиям. Если лимиты адаптивного ответа клетки исчерпаны, а адаптация не­возможна, то возникает повреждение клетки, до определенного предела обратимое. Однако, если неблагоприятный фактор дей­ствует постоянно или его интенсивность очень велика, развивает­ся необратимое повреждение, или смерть, клетки.

Смерть клетки — конечный результат ее повреждения, глав­ное следствие ишемии, инфекции, интоксикации, иммунных ре­акций. Кроме того, это естественное событие в процессе нор­мального эмбриогенеза, развития лимфоидной ткани, инволюции органа под действием гормонов, а также желаемый результат ра­дио- и химиотерапии при раке.

Существует два типа клеточной смерти — некроз и апоптоз.

Некроз — наиболее распространенный тип смерти клетки. Он проявляется ее резким набуханием и разрывом клеточной мембраны, денатурацией и коагуляцией цитоплазматических белков, разрушением клеточных органелл. Апоптоз необходим для нормальной элиминации ненужных клеточных популяций в процессе эмбриогенеза и при различных физиологических про­цессах. Апоптоз встречается и при патологических процессах; в этом случае он сопровождается некрозом.

ПРИЧИНЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТОК

Различают следующие причины повреждения клеток.

1. Гипоксия. Она является исключительно важной и распро­страненной причиной повреждения и смерти клеток. Уменьше­ние кровотока (ишемия), возникающее при появлении препятст­вий в артериях, обычно при атеросклерозе или тромбозе, являет­ся основной причиной гипоксии. Другой причиной может быть неадекватная оксигенация крови при сердечно-сосудистой недос­таточности. Снижение способности крови к транспортировке ки­слорода, например при анемии и отравлении СО2 — третья и наи­более редкая причина гипоксии. В зависимости от тяжести гипо­ксии клетки могут адаптироваться к ней, повреждаться или поги­бать.

2. Физические агенты. К ним относят механическую травму, чрезмерное снижение или повышение температуры окружаю­щей среды, внезапные колебания атмосферного давления, радиа­цию и электрический шок.

3. Химические агенты и лекарства. Даже простые химические соединения, такие как глюкоза и поваренная соль, в повышенных концентрациях могут вызвать повреждение клеток непосредст­венно или путем нарушения их электролитного гомеостаза. Кис­лород в высоких концентрациях очень токсичен.

Следовые количества веществ, известных как яды (мышьяк, цианиды, соли ртути), могут разрушить достаточно большое ко­личество клеток в течение минут и часов.

Разрушительным действием обладают также многие факто­ры окружающей среды: пыль, инсектициды и гербициды; про­мышленные и природные факторы, например уголь и асбест; со­циальные факторы: алкоголь, курение и наркотики; высокие до­зы лекарств.

4. Инфекционные агенты. Они включают как субмикроско­пические вирусы, так и ленточных червей. К инфекционным агентам относятся риккетсии, бактерии, грибы, а также более высоко организованные формы паразитов.

5. Иммунные реакции. Могут защищать организм, но могут вызвать и его смерть. Хотя иммунная система защищает орга­низм от воздействия биологических агентов, тем не менее иммун­ные реакции могут привести к повреждению клеток. Развитие некоторых иммунных реакций лежит в основе аутоиммунных бо­лезней.

6. Генетические нарушения. Многие врожденные нарушения метаболизма связаны с энзимопатиями, чаще отсутствием фер­мента.

7.  Дисбаланс питания. Нередко является основной причиной повреждения клеток. Дефицит белковой пищи и витаминов оста­ется распространенным явлением.

МЕХАНИЗМЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТОК

Молекулярные механизмы повреждения клеток, приводящие к их смерти, очень сложны. Существуют четыре наиболее чувст­вительные внутриклеточные системы:

▲ поддержание целости клеточных мембран, от которой зави­сит ионный и осмотический гомеостаз клетки и ее органелл;

▲ аэробное дыхание, связанное с окислительным фосфорилированием и образованием аденозинтрифосфата (АТФ);

▲ синтез ферментов и структурных белков;

▲ сохранение единства генетического аппарата клетки. Структурные и биохимические элементы клетки тесно взаи­мосвязаны. Например, нарушение аэробного дыхания поврежда­ет натриевый насос мембраны, который поддерживает ионно-жидкостный баланс клетки, что приводит к нарушению внутри­клеточного содержания ионов и воды.

Морфологические изменения становятся очевидными только после того, как нарушения биологической системы клетки про­ходят некий критический уровень, причем развитие морфологи­ческих признаков смертельного повреждения клетки занимает больше времени, чем появление обратимых изменений. Напри­мер, набухание клетки обратимо и может развиться в течение не­скольких минут, а достоверные светооптические признаки смер­ти клетки в миокарде выявляются лишь спустя 10—12 ч после то­тальной ишемии, хотя известно, что необратимые повреждения наступают уже через 20—60 мин. Естественно, ультраструктур­ные повреждения будут видны раньше, чем светооптические.

Реакция клеток на повреждающие воздействия зависит от ти­па, продолжительности действия и тяжести повреждающего фа­ктора. Например, малые дозы токсинов или непродолжительная ишемия могут вызвать обратимые изменения, тогда как большие дозы того же токсина и продолжительная ишемия способны при­вести к немедленной гибели клетки или медленному необратимо­му повреждению, вызывающему клеточную смерть. Тип, состоя­ние и приспособляемость клетки также определяют последствия ее повреждения. Для ответа клетки на повреждение важны ее гормональный статус, характер питания и метаболические по­требности.

Механизмы действия многих повреждающих агентов хорошо известны. Так, многие токсины вызывают повреждение клеток, воздействуя на эндогенные субстраты или ферменты. Особенно чувствительны к действию токсинов гликолиз, цикл лимонной кислоты и окислительное фосфорилирование на внутренних мембранах митохондрий. Например, цианид инактивирует цитохромоксидазу, а флуороацетат препятствует реализации цикла лимонной кислоты, что в результате приводит к недостаточности АТФ. Некоторые анаэробные бактерии, например Clostridium perfringens, высвобождают фосфолипиды, которые атакуют фосфолипиды клеточных мембран, повреждая их.

Наиболее важными для развития повреждения и смерти клет­ки считают следующие четыре механизма.

1. При недостаточном поступлении кислорода в ткани образу­ются его свободные радикалы, вызывающие свободнорадикальное пероксидное окисление липидов (СПОЛ), что оказывает разрушительное действие на клетки.

2. Особую роль в повреждении клетки играет нарушение гомеостаза кальция. Свободный кальций в цитозоле присутствует в исключительно низких концентрациях по сравне­нию с таковым вне клетки. Это состояние поддерживается свя­занными с клеточной мембраной энергозависимыми Са2+, Mg2+-АТФазами. Ишемия и некоторые токсины вызывают увеличение концентрации кальция в цитозоле путем его избыточного посту­пления через плазматическую мембрану и высвобождения из ми­тохондрий и эндоплазматической сети. Повышенное содержание

кальция в клетке ведет к активации ряда ферментов, повреждаю­щих клетку: фосфолипаз (повреждение клеточной мембраны), протеаз (разрушение мембраны и белков цитоскелета), АТФаз (истощение запасов АТФ) и эндонуклеаз (фрагментация хрома­тина).

3. Потеря митохондриями пиридиннуклеотидов и последующая недостаточность АТФ, а также снижение синтеза АТФ являются характер­ными как для ишемического, так и для токсического поврежде­ния клеток. Высокоэнергетические фосфаты в форме АТФ тре­буются для многих процессов синтеза и расщепления, происходя­щих в клетках. К этим процессам относятся мембранный транс­порт, синтез белка, липогенез и реакции деацилирования — реацилирования, необходимые для фосфолипидного обмена. Имеет­ся много данных о том, что недостаточность АТФ играет роль в потере целости плазматической мембраны, что характерно для смерти клетки.

4. Ранняя  потеря  плазматической  мембра­ной   избирательной   проницаемости   — постоян­ный признак всех видов повреждения клеток. Такие дефекты мо­гут возникать вследствие ряда событий, связанных с потерей АТФ и активацией фосфолипаз. Кроме того, плазматическая мембрана может быть повреждена в результате прямого воз­действия некоторых бактериальных токсинов, вирусных бел­ков,  компонентов  комплемента, веществ из лизированных лимфоцитов (перфоринов), а также ряда физических и хими­ческих агентов.

ОСНОВНЫЕ ФОРМЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТОК

Различают три формы повреждения клеток: 1) ишемическое и гипоксическое повреждение; 2) повреждение, вызванное сво­бодными радикалами, включая активированный кислород; 3) то­ксическое повреждение.

1. Ишемическое и гипоксическое повреждение. Чаще всего оно обусловлено окклюзией артерий. При этом изначально гипо­ксия воздействует на аэробное дыхание клетки — окислительное фосфорилирование в митохондриях. В связи с тем что напряже­ние кислорода в клетке снижается, прекращается окислительное фосфорилирование, а образование АТФ уменьшается или оста­навливается.

Исчезновение АТФ ведет к быстрому набуханию (отеку) клетки — одному из ранних проявлений ишемического повреж­дения. Отек клетки обусловлен нарушением регуляции объема клетки плазматической мембраной. Баланс между содержимым клетки и окружающей ее средой обеспечивается энергетически зависимым натриевым насосом, который поддерживает концентрацию калия внутри клетки значительно более высокой, чем вне­клеточная. Наблюдается отделение рибосом от мембран грану­лярной эндоплазматической сети и диссоциация полисом в моно­сомы. На поверхности клеток могут образовываться "волдыри", а клетки, имеющие на поверхности микроворсинки, их утрачива­ют (эпителий проксимальных канальцев почек). В цитоплазме и вне клеток появляются "миелиновые фигуры", образующиеся из цитоплазмы и мембран органелл. Митохондрии набухают, а эндоплазматическая сеть остается расширенной.

Необратимые изменения морфологически ассоциируются с выраженной вакуолизацией митохондрий, повреждением плаз­матических мембран и набуханием лизосом. Вслед за гибелью клетки ее компоненты прогрессивно разрушаются, и происходит выброс ферментов клетки во внеклеточное пространство. Умер­шие клетки образуют массы, состоящие из фосфолипидов в виде «миелиновых фигур», которые подвергаются фагоцитозу и раз­рушаются до жирных кислот.

Проникновение ферментов сквозь поврежденную клеточную мембрану, а затем в сыворотку крови позволяет клинически оп­ределять параметры смерти клетки. Например, сердечная мыш­ца содержит трансаминазы, лактатдегидрогеназу и креатинкиназу. Повышение содержания этих ферментов в сыворотке крови является клиническим критерием инфаркта миокарда (смерти кардиомиоцитов).

■ Таким образом, основными признаками необратимости по­вреждения клетки служат невосстановимые повреждения мито­хондрий, приводящие к потере АТФ, а также развитие глубоких повреждений плазматических мембран, в основе которых лежит ряд биохимических механизмов.

Во-первых, в некоторых ишемизированных тканях, например печени, необратимое ишемическое повреждение сопровождается заметным уменьшением содержания фосфолипидов в клеточной мембране, которое происходит под действием кальцийзависимых фосфолипаз.

Во-вторых, активация протеаз, обусловленная повышением концентрации кальция в цитозоле, ведет к повреждению цитоскелета, выполняющего роль якоря между плазматической мем­браной и внутренним содержимым клетки. В результате во вре­мя набухания клетки происходит отслойка клеточной мембраны от цитоскелета, что делает мембрану более податливой к растя­жению и разрыву.

В-третьих, при ишемии появляется небольшое количество высокотоксичных свободных радикалов кислорода.

Итак, основными механизмами гибели клетки при гипоксии являются нарушение окислительного фосфорилирования, приво­дящее к недостаточности АТФ, повреждение мембран клетки, а важнейшим медиатором необратимых биохимических и морфо­логических изменений является кальций (схема 1).

2. Повреждение клетки, вызванное свободными радикалами кислорода. Чаще всего такое повреждение возникает под воздей­ствием химических веществ, лучистой энергии, кислорода и дру­гих газов, а также при старении клеток, разрушении опухолей макрофагами и в некоторых иных случаях.

Свободные радикалы представляют собой молекулы кисло­рода, имеющие один непарный электрон на внешней орбите. В таком состоянии радикал исключительно активен и нестабилен и вступает в реакции с неорганическими и органическими соедине­ниями — белками, липидами и углеводами.

Для повреждения клетки наибольшее значение имеют три ре­акции, в которые вступают свободные радикалы.

• Свободнорадикальное   пероксидное   окисление   липидов (СПОЛ) мембран. Свободные радикалы в присутствии кислоро­да могут вызывать пероксидное окисление липидов плазматиче­ской мембраны и органелл. Липидно-радикальные взаимодейст­вия приводят к образованию пероксидов, которые сами по себе являются активными соединениями, инициирующими последую­щее повреждение других жирных кислот; возникает цепь аутокаталитических реакций, обусловливающая обширное поврежде­ние мембран, органелл и самих клеток.

• Окислительное превращение белков. Свободные радикалы вызывают перекрестное связывание таких лабильных аминокис­лот, как метионин, гистидин, цистин и лизин, а также фрагмента­цию полипептидных цепей. Окислительное превращение усили­вает разрушение ключевых ферментов посредством нейтраль­ных протеаз, содержащихся в цитозоле.

• Повреждение ДНК. Свободные радикалы вступают в реак­цию с тимином, входящим в состав ДНК. Такое повреждение ДНК ведет к гибели клетки или ее злокачественному превраще­нию. Митохондриальная ДНК также повреждается.

Свободные радикалы могут разрушаться спонтанно. Напри­мер, супероксидный анион-радикал является нестабильным со­единением и спонтанно разрушается с образованием кислорода и пероксида водорода. Однако имеется несколько ферментных и неферментных систем, которые способствуют окончанию или инактивации свободнорадикальных реакций. Эндогенными или экзогенными антиоксидантами являются витамин Е; сульфгидрилсодержащие соединения — цистеин и глютатион; белки сыво­ротки — альбумин, церулоплазмин и трансферрин. Полагают, что трансферрин действует как антиоксидант, связывая свобод­ное железо, которое, как известно, может играть роль катализа­тора образования свободных радикалов.

Среди ферментов выделяют супероксиддисмутазу, способную превращать супероксидный анион-радикал в пероксид водорода.

Каталаза, сосредоточенная в пероксисомах, разрушает пероксид водорода до кислорода и воды.

При многих патологических процессах конечный результат действия свободных радикалов зависит от баланса между образо­ванием свободных радикалов и их разрушением.

3. Токсическое повреждение. Примером такого повреждения является действие химических веществ, вызывающих поврежде­ние клетки посредством одного из двух механизмов. Во-первых, часть водорастворимых соединений может действовать непо­средственно, связываясь с некоторыми молекулами или органеллами. Например, при попадании в организм хлорида ртути ртуть связывает сульфгидрильные группы клеточной мембраны и дру­гих белков, вызывая повышение проницаемости клеточной мем­браны и торможение АТФаза-зависимого транспорта. В подоб­ных случаях наиболее выраженные изменения наблюдаются в клетках, которые используют, абсорбируют, выделяют или кон­центрируют эти химические соединения. При попадании в орга­низм хлорида ртути в наибольшей степени страдают клетки же­лудочно-кишечного тракта и почек. Цианид непосредственно воздействует на ферменты митохондрий. Многие противоопухо­левые химиотерапевтические препараты, в том числе антибиоти­ки, также вызывают повреждение клеток посредством цитотоксического действия.

Во-вторых, некоторые другие химические соединения, осо­бенно жирорастворимые токсины, биологически неактивны и вначале превращаются в токсичные метаболиты, которые затем действуют на клетки-мишени. Хотя эти метаболиты могут вызы­вать повреждение мембран и клеток путем прямого ковалентного связывания с мембранными белками и липидами, наиболее важный механизм повреждения мембран включает образование реактивных свободных радикалов и последующее СПОЛ.

МОРФОЛОГИЯ ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТОК

В классической морфологии нелетальное повреждение кле­ток называется дистрофией (см. лекции 4—7). В большинстве случаев она относится к   обратимым  повреждениям.

Некроз наряду с апоптозом является одним из двух морфоло­гических выражений смерти клетки (см. лекцию 8).

Апоптоз ответствен за многочисленные физиологические и патологические процессы, происходящие в организме.

1. В результате апоптоза происходят запрограммированное разрушение клеток в процессе эмбриогенеза (включая импланта­цию, органогенез и инволюцию) и метаморфоз.

2. Посредством апоптоза развивается гормонозависимая ин­волюция тканей у взрослых, например атрезия фолликулов в яичниках во время менопаузы, регрессия лактирующей молоч­ной железы после прекращения кормления ребенка.

3. Происходит уничтожение клеток в пролиферирующих кле­точных популяциях, таких как эпителий крипт тонкой кишки.

4. Наступает смерть клеток в опухолях, как подвергающихся регрессии, так и с активным ростом клеток.

5. Это механизм смерти иммунных клеток — как В-, так и Т-лимфоцитов, после истощения цитокинов, а также уничтожения аутореактивных Т-клеток в развивающейся вилочковой железе.

6. Это механизм патологической атрофии гормонозависимых тканей, например атрофия предстательной железы после кастра­ции и исчезновение лимфоцитов в вилочковой железе после вве­дения глюкопротеидов.

7. Это патологическая атрофия паренхиматозных органов по­сле  перекрытия протока, например, поджелудочной железы, околоушной слюнной железы, мочеточника.

8. Смерть клетки, вызванная цитотоксическими Т-клетками, например отторжение трансплантата.

9. Это гибель клеток при некоторых вирусных заболеваниях, например при вирусном гепатите (фрагменты клеток при апоптозе известны как тельца Каунсильмена).

10. Клеточная смерть, вызванная различными слабыми повре­ждающими воздействиями, которые в больших дозах приводят к гибели клетки (радиация, высокие или низкие температуры, цитотоксические противоопухолевые препараты и, возможно, ги­поксия), также представляет собой апоптоз.

Механизмы апоптоза. Апоптоз начинается скорее всего в ре­зультате действия гормонов и других трофических факторов и является регулятором плотности клеточной популяции. Кроме того, апоптоз может быть одним из механизмов удаления ано­мальных клеток или клеток, поврежденных токсинами, радиаци­ей и другими воздействиями.

Механизмы возникновения апоптоза различны и зависят от характера воздействия и типа клеток, однако последователь­ность событий, которые приводят к конечному результату, до конца не выяснена. Вместе с тем ряд механизмов уже установлен (схема 2).

1. Конденсация хроматина. Она обусловлена расщеплением ядерной ДНК в участках связей между нуклеосомами и приводит к образованию фрагментов. Такие фрагменты создают характер­ную для апоптоза картину ядра, отличную от таковой при некро­зе, когда ядро выглядит пятнистым. Эта интернуклеосомальная фрагментация ДНК развивается с участием кальцийчувствительной эндонуклеазы. Эндонуклеаза постоянно присутствует в клет­ках некоторых типов, например тимоцитах, где она активируется под влиянием цитозольного кальция, тогда как в других клетках фермент образуется перед началом апоптоза.

2. Нарушения объема и формы клеток. Эти процессы связы­вают с активностью трансглютаминазы, которая вызывает пере­крестное связывание цитоплазматических белков, образующих оболочку под плазматической мембраной.

3. Фагоцитоз апоптозных телец макрофагами и клетками дру­гих типов. Обеспечивается рецепторами этих клеток, которые связывают и поглощают апоптозные клетки. Одним из таких ре­цепторов на макрофаге является витронектиновый рецептор δ3- интегрин, который обеспечивает фагоцитоз апоптозных нейтрофилов.

4. Зависимость апоптоза в большинстве случаев от активации гена и синтеза белка является одной из важных его особенностей. При этом индукция генов обеспечивается за счет "стимулов", вы­зывающих апоптоз, таких как стрессорные белки и протоонкоге-ны. Однако эти гены не связаны напрямую с началом апоптоза. Выявлены апоптозспецифические гены, которые стимулируют или тормозят смерть клетки.

5. Некоторые гены, участвующие в возникновении и росте злокачественной опухоли (онкогены и супрессорные гены), игра­ют регуляторную роль в индукции апоптоза. Например, онкоген р53 в норме стимулирует апоптоз; р53 необходим для развития апоптоза после повреждения ДНК радиацией, хотя апоптоз, вы­званный глюкокортикоидами или старением, не зависит от р53. ■   Таким образом, апоптоз является разновидностью смерти клетки, для которой характерна конденсация и фрагментация ДНК. Апоптоз обеспечивает уничтожение клеток при нормаль­ном развитии, тканевом росте, органогенезе и в органах иммун­ной системы.

Апоптоз может быть также индуцирован под воздействием патологических стимулов. Некоторые из уже известных эффекторных механизмов включают активацию эндонуклеазы, вы­званную содержащимся в цитозоле кальцием и приводящую к фрагментации ДНК. Активация трансглютаминазы частично влияет на изменение формы и размеров клеток. Апоптоз закан­чивается рецепторнозависимым фагоцитозом апоптозных телец. В некоторых случаях в индукции апоптоза участвуют транскрип­ция генов и синтез белка, а процесс апоптоза регулируется груп­пой генов, которые участвуют в нормальном росте и дифференцировке клеток.

 

СУБКЛЕТОЧНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ ПРИ ПОВРЕЖДЕНИИ КЛЕТОК

Лизосомы содержат различные гидролитические фермен­ты — кислую фосфатазу, глюкуронидазу, сульфатазу, рибонуклеазу, коллагеназу и др. Эти ферменты синтезируются в грану­лярной (шероховатой) эндоплазматической сети и затем "упако­вываются" в пластинчатом комплексе (аппарат Гольджи). На этой стадии их называют первичными лизосомами; они сливают­ся с окруженными мембраной вакуолями, которые содержат про­дукты переваривания, и образуют фаголизосомы. Лизосомы уча­ствуют в утилизации фагоцитированного материала посредством гетеро- и аутофагии.

Гетерофагия — феномен, посредством которого мате­риал извне захватывается клеткой с помощью эндоцитоза. По­глощение частиц называется фагоцитозом, а растворенных мел­ких макромолекул — пиноцитозом. Гетерофагия характерна для фагоцитирующих клеток, таких как нейтрофилы и макрофаги. В качестве примеров гетерофагоцитоза можно привести поглоще­ние бактерий нейтрофильными лейкоцитами и удаление апоптозных клеток и телец макрофагами. Слияние фагоцитозной ва­куоли с лизосомой заканчивается растворением захваченного ма­териала.

Аутофагия характеризуется тем, что при ней внутрикле­точные органеллы и порции цитозоля вначале отделяются от ци­топлазмы в аутофагические вакуоли, образованные из свобод­ных от рибосом мембран гранулярной эндоплазматической сети, которые затем сливаются с первичными лизосомами или элемен­тами пластинчатого комплекса, образуя аутофаголизосому. Ау­тофагия — распространенный феномен, направленный на удале­ние разрушенных органелл поврежденной клетки. Он особенно выражен в клетках, атрофирующихся в результате недостаточ­ного питания или гормональной инволюции.

Ферменты лизосом способны разрушать большинство белков и углеводов, но некоторые липиды все равно остаются непереваренными. Лизосомы с непереваренными остатками встречаются в клетках в виде остаточных телец. Например, гранулы пигмента липофусцина представляют собой непереваренный ма­териал, который образовался после внутриклеточного СПОЛ. Некоторые нерастворимые пигменты, такие как частицы угля, попадающие из атмосферы, или пигмент, вводимый при татуи­ровке, могут находиться в фаголизосомах макрофагов десятиле­тиями.

В лизосомах накапливаются также вещества, которые клетки не могут адекватно метаболизировать. При врожденных лизосомных болезнях накопления, для которых характерен дефицит ферментов, разрушающих различные макромолекулы, происхо­дит ненормальное накопление этих веществ в лизосомах клеток всего тела, особенно в нейронах, приводя к тяжелым аномалиям.

Дисфункция митохондрий играет важную роль при остром повреждении клетки. Различные изменения количе­ства, размеров и формы митохондрий отмечаются в патологиче­ских условиях. Например, при гипертрофии и атрофии наблюда­ется соответственно увеличение и уменьшение количества мито­хондрий в клетках. Митохондрии могут быть очень крупными и принимать различную форму (мегамитохондрии), например, в случае алкогольной болезни печени. При некоторых врожден­ных метаболических заболеваниях скелетных мышц — митохондриальных миопатиях — дефекты метаболизма митохондрий сочетаются с увеличением их количества, причем митохондрии ча­сто бывают необычно крупными, имеют аномальные кристы и содержат кристаллоиды. Кроме того, некоторые опухоли (слюн­ных желез, щитовидной и околощитовидных желез, почки) со­стоят из клеток с множеством вытянутых митохондрий.

Аномалии цитоскелета встречаются при различ­ных патологических состояниях. Эти аномалии делятся на дефе­кты функций клетки (локомоторная и движение внутриклеточ­ных органелл) и накопление фибриллярного материала внутри клетки.

Функционирующие миофиламенты и микротрубочки необхо­димы для различных стадий миграции лейкоцитов и фагоцитоза. Поэтому именно недостаточностью цитоскелета обусловлены некоторые дефекты движения лейкоцитов в ответ на поврежда­ющие стимулы или неспособность таких клеток осуществлять адекватный фагоцитоз. Например, дефект полимеризации мик­ротрубочек при синдроме Чедиака — Хигаси вызывает замед­ленное слияние лизосом с фагосомами в лейкоцитах, нарушая та­ким образом фагоцитоз бактерий; в цитоплазме лейкоцитов поя­вляются крупные аномальные лизосомы. Некоторые лекарст­венные препараты, такие как цитохалазин В, тормозят функцию миофиламентов и таким образом нарушают фагоцитоз. Дефек­ты в организации микротрубочек могут тормозить подвижность сперматозоидов, вызывая стерильность у мужчин, а также приво­дить к неподвижности ресничек дыхательного эпителия, что пре­пятствует очищению дыхательных путей от бактерий и способст­вует развитию бронхоэктазов.

При некоторых типах повреждений клеток наблюдается на­копление промежуточных филаментов. Например, тельца Маллори, или алкогольный гиалин, представляют собой эозинофильные интрацитоплазматические включения в клетках печени, ко­торые характерны для алкогольной болезни. Эти включения со­стоят главным образом из промежуточных филаментов. Нейрофибриллярные включения в мозге при болезни Альцгеймера со­держат белки и нейрофиламенты из микротрубочек и отражают повреждение цитоскелета нейронов.

СТАРЕНИЕ КЛЕТОК

Несмотря на универсальность, процессу старения трудно дать четкое определение. С возрастом происходят физиологические и структурные изменения почти во всех системах органов. При ста­рении имеют большое значение генетические и социальные фак­торы, характер питания, а также связанные с возрастом болез­ни — атеросклероз, сахарный диабет, остеоартроз. Повреждения клеток, обусловленные возрастом, также являются важным ком­понентом старения организма.

С возрастом прогрессивно страдает ряд функций клеток. Сни­жается активность окислительного фосфорилирования в мито­хондриях, синтеза ферментов и рецепторов клеток. Стареющие клетки обладают сниженной способностью к поглощению пита­тельных веществ и восстановлению хромосомных повреждений. К морфологическим изменениям в стареющих клетках относятся неправильные и дольчатые ядра, полиморфные вакуолизированные митохондрии, уменьшение эндоплазматической сети и де­формация пластинчатого комплекса. Одновременно происходит накопление пигмента липофусцина.

Старение клеток является многофакторным процессом. Он включает эндогенные молекулярные программы клеточного старения, а также экзогенные влияния, приводящие к прогресси­рующему вторжению в процессы выживаемости клеток.

Феномен клеточного старения интенсивно изучается в опытах in vitro. Показано, что в стареющих клетках происходит актива­ция специфических для старения генов, повреждаются гены — регуляторы роста, стимулируются ингибиторы роста, а также включаются и другие генетические механизмы.

Предполагают, что генные дефекты могут быть обусловлены телометрическим укорочением хромосом. Теломеры играют важную роль в стабилизации терминальных порций хромосом и прикреплении их к ядерному матриксу. Например, длина теломеров уменьшается в последних пассажах культуры клеток и в культуре клеток людей старческого возраста. Обнаружена связь между длиной теломера и активностью теломеразы.

Приобретенные повреждения клеток при старении возника­ют под действием свободных радикалов. Причинами этих повре­ждений может быть воздействие ионизирующей радиации или прогрессирующее снижение активности антиоксидантных меха­низмов защиты, например витамина Е, пероксидазы глютатиона. Повреждение клетки свободными радикалами сопровождается накоплением липофусцина, однако сам по себе пигмент не токси­чен для клетки. Кроме того, СПОЛ и свободные радикалы вызы­вают повреждение нуклеиновых кислот как в ядре, так и мито­хондриях. Мутации и уничтожение митохондриальной ДНК с воз­растом становятся просто драматическими. Свободные радикалы кислорода катализируют также образование модификаций бел­ков, включая ферменты, делая их чувствительными к поврежда­ющему действию нейтральных и щелочных протеаз, содержа­щихся в цитозоле, что ведет к дальнейшему нарушению функций клетки.

Посттрансляционные изменения внутриклеточных и внекле­точных белков также возникают с возрастом. Одна из разновидностей таких изменений — неферментное гликозилирование белков. Например, связанное с возрастом гликозилирование бел­ков хрусталика лежит в основе старческой катаракты.

Наконец, имеются данные о нарушении образования стрессорных белков in vitro у экспериментальных животных при ста­рении. Образование стрессорных белков — важнейший меха­низм защиты от различных стрессов.
Вы можете прокомментировать статью
Войдите:
avatar