Академия » Статьи » Лекции » Анатомия

МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА, МОРФОГЕНЕЗ И ГИСТОГЕНЕЗ ОПУХОЛЕЙ 2




В большинстве органов диспластический процесс развивается при наличии пролиферации клеточных элементов на фоне пред­шествующейгиперплазии в связи с хроническим воспалением и дисрегенерацией. Однако в ряде случаев дисплазия сочетается с атрофией ткани, как это бывает при атрофическом гастрите с перестройкой эпителия, а также при циррозе печени. Сочетание дисплазии и атрофии не случайно, так как и тот, и другой процес­сы имеют общие генетические механизмы, в которых участвует ряд клеточных онкогенов, ген-супрессор р53 и др. В одних ситуа­циях активация данных генов приводит к апоптозу и атрофии без или в сочетании с дисплазией, в других — к пролиферации также без или в сочетании с дисплазией.
На стадии дисплазии методами иммуногистохимии и молеку­лярной биологии регистрируются перестройки в работе онкопро-теинов, факторов роста, интегриновых рецепторов и адгезивных молекул. Причем генетические перестройки могут значительно опережать морфологические изменения и служить ранними при­знаками предопухолевых изменений.
Стадия неинвазивной опухоли. Прогрессирова-ние дисплазии связывают с дополнительными воздействиями, ве­дущими к последующим генетическим перестройкам и злокаче­ственной трансформации. В результате возникает малигнизированная клетка, которая некоторое время делится, формируя узел (клон) из себе подобных клеток, питаясь за счет диффузии пита­тельных веществ из тканевой жидкости прилежащих нормаль­ных тканей и не прорастая в них. На данной стадии опухолевый узел не имеет еще своих сосудов. Причина этого неизвестна. Ве­роятно, малая масса опухоли обусловливает недостаточную про­дукцию факторов, стимулирующих ангиогенез и стромообразо-вание в опухоли. Однако, по нашему мнению, представляется бо­лее верной точка зрения об отсутствии в неинвазивной опухоли определенных генных перестроек, которые необходимы для осу­ществления инвазивного роста.
В случае рака стадия роста опухоли "самой в себе" без разру­шения базальной мембраны и без образования стромы и сосудов называется стадией рака на месте — cancer in situ, и выде­ляется в самостоятельную морфогенетическую стадию. Длитель­ность течения данной стадии может достигать 10 лет и более.
Стадия инвазивной опухоли. Она характеризу­йся появлением инфильтрирующего роста. В опухоли появля­ется развитая сосудистая сеть, строма, выраженная в различной степени, границы с прилежащей неопухолевой тканью отсутству-1От за счет прорастания в нее опухолевых клеток.
Инвазия опухоли протекает в три фазы и обеспечивается определенными генетическими перестройками. Первая фаза инва­зии опухоли характеризуется ослаблением контактов между клетками, о чем свидетельствуют уменьшение количества меж. клеточных контактов, снижение концентрации некоторых адге­зивных молекул из семейства CD44 и др. и, наоборот, усиления экспрессии других, обеспечивающих мобильность опухолевых клеток и их контакт с экстрацеллюлярным матриксом. На кле­точной поверхности снижается концентрация ионов кальция, что приводит к повышению отрицательного заряда опухолевых кле­ток. Усиливается экспрессия интегриновых рецепторов, обеспе­чивающих прикрепление клетки к компонентам экстрацеллюлярного матрикса — ламинину, фибронектину, коллагенам. Во второй фазе опухолевая клетка секретирует протеолитические ферменты и их активаторы, которые обеспечивают деградацию экстрацеллюлярного матрикса, освобождая тем самым опухоли путь для инвазии. В то же время продукты деградации фибронектина и ламинина являются хемоаттрактантами для опухолевых клеток, которые мигрируют в зону деградации в третьей фазе ин­вазии, а затем процесс повторяется снова.
Стадия метастазирования. Это заключительная стадия морфогенеза опухоли, сопровождающаяся определенны­ми гено- и фенотипическими перестройками опухоли. Процесс метастазирования связан с распространением опухолевых клеток из первичной опухоли в другие органы по лимфатическим, кро­веносным сосудам, периневрально, имплантационно, что легло в основу выделения видов метастазирования.
Процесс метастазирования объясняется с помощью теории метастатического каскада, в соответствии с которой опухолевая клетка претерпевает цепь (каскад) перестроек, обеспечивающих распространение в отдаленные органы. В процессе метастазиро­вания опухолевая клетка должна обладать определенными каче­ствами, позволяющими ей проникать в прилежащие ткани и про­светы сосудов (мелких вен и лимфатических сосудов); отделяться от опухолевого пласта в ток крови (лимфы) в виде отдельных клеток или небольших групп клеток; сохранять жизнеспособ­ность после контакта в токе крови (лимфы) со специфическими и неспецифическими факторами иммунной защиты; мигрировать в венулы (лимфатические сосуды) и прекрепляться к их эндоте­лию в определенных органах; осуществлять инвазию микрососу­дов и расти на новом месте в новом окружении.
Метастатический каскад условно может быть разделен на че­тыре этапа:
▲ формирование метастатического опухолевого субклона;
▲ инвазия в просвет сосуда;
▲ циркуляция опухолевого эмбола в кровотоке (лимфотоке);
▲оседание на новом месте с формированием вторичной опухо­ли (рис. 5).
 
Рис. 5.  Метастатический каскад [Cotran R.S., Robins L.S., 1989]. БМ — базальная мембрана; ЭЦМ — экстрацеллюлярный матрикс.

Процесс метастазирования начинается с появления метастати­ческого субклона опухолевых клеток с измененной плазмолеммой, в результате чего клетки теряют межклеточные контакты и приобретают способность к передвижению. Затем опухолевые клетки мигрируют через экстрацеллюлярный матрикс, прикреп­ляясь интегриновыми рецепторами к ламинину, фибронектину, коллагеновым молекулам базальной мембраны сосуда, осущест­вляют ее протеолиз за счет выделения коллагеназ, катепсина, эластазы, гликозаминогидролазы, плазмина и др. Это позволяет опухолевым клеткам инвазировать базальную мембрану сосуда, прикрепляться к его эндотелию, а затем, изменяя свои адгезив­ные свойства (супрессия адгезивных молекул семейства САМ), отделяться как от опухолевого пласта, так и от эндотелия сосуда, "а следующем этапе формируются опухолевые эмболы, которые могут состоять только из опухолевых клеток или же из опухолевых клеток в сочетании с тромбоцитами и лимфоцитами. Фибриновое покрытие таких эмболов может защищать опухолевые клетки от элиминации клетками иммунной системы и дейст­вия неспецифических факторов защиты. На заключительном этапе опухолевые клетки взаимодействуют с эндотелием венул за счет "homing''-рецепторов и молекул семейства CD44, происхо­дит прикрепление и протеолиз базальной мембраны, инвазия в периваскулярную ткань и рост вторичной опухоли.
Клональныетеориипроисхождения иэволюцииопухоли
Важнейшим в онкогенезе является вопрос о том, развивается ли злокачественная опухоль при малигнизации одной клетки или нескольких. Ответ на этот вопрос неоднозначен, так как, хотя большинство опухолей и имеет моноклоновое происхождение, существует небольшое число опухолей, формирующихся из не­скольких клеток.
Теория     моно к л оно в о г о     происхождения опухолей. У большинства опухолей такое происхождение доказывается наблюдениями неоплазм у женщин, гетерозигот­ных по изоформе глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ). Известно, что ген Г-6-ФДГ локализуется в Х-хромосомах, одна из которых получена от матери, а другая от отца. Одна из двух Х-хромосом, содержащихся в каждой клетке, инактивируется на стадии бластоцисты, и в клетке остается единственная Х-хромо-сома, кодирующая ту или иную изоформу Г-6-ФДГ. Это приводит к тому, что все клетки женского организма подразделяются на две группы в зависимости от изоформы Г-6-ФДГ. Описанная ге­терогенность по Г-6-ФДГ свойственна многим женщинам негри­тянского происхождения. При этом установлено, что развиваю­щиеся у них опухоли состоят из клеток только одного вида по изоформе Г-6-ФДГ, т.е. имеют моноклоновое происхождение. Методом инактивации Х-хромосомы доказано моноклоновое происхождение аденом и карцином толстой кишки, аденом око­лощитовидной железы. При хроническом миелолейкозе имеется другой маркер моноклонового происхождения опухолевых кле­ток — филадельфийская хромосома, при Т- и В-клеточных лимфомах и лейкозах — специфические перестройки генов Т- и В-рецепторов, выявляемые с помощью блот-анализа ДНК. Моно­клоновое происхождение сопровождается ростом опухоли на на­чальной стадии развития в виде одного узла — т.е. имеет место уницентрической характер роста.
Однако моноклоновость уже развившейся опухоли можетбыть результатом не моноклонового ее происхождения, а возни­кать в итоге селекции наиболее злокачественного клона опух0' левых клеток и вытеснения им менее злокачественных клонов-
Теория поликлонового происхождения опухолей. Поликлоновое происхождение опухолей встреча­ется значительно реже, чем моноклоновое, и характерно для опу­холей с мультицентричным характером роста, таких как полипоз толстой кишки, мультицентрический рак молочной железы и пе­чени и др.
Мультицентрический характер роста может обусловливать и формирование единого узла опухоли при близком расположении и слиянии нескольких очагов роста. Это положение впервые обосновал Willis в своей теории опухолевого поля (1967). Согласно данной теории, возможно образование одновре­менно нескольких очагов пролиферации клеток с их последую­щей трансформацией. По мере роста опухолевые очаги сливают­ся. При этом опухолевые клетки принадлежат к разным клонам.
В ходе прогрессии опухоли может происходить ее клональная эволюция [Nowell P., 1988], т.е. могут появлять­ся новые клоны опухолевых клеток, возникающие в результате вторичных мутаций, что приводит к поликлоновости опухоли и доминированию наиболее агрессивных клонов как итог клональной селекции. Доброкачественные опухоли характе­ризуются доминированием опухолевых клеток одного клона на протяжении всего существования, в то время как в злокачествен­ных опухолях постоянно прогрессирует поликлоновость, особен­но при низкодифференцированных высокозлокачественных ва­риантах. Теория клональной эволюции может помочь в объясне­нии не только прогрессии злокачественной опухоли и метастазирования, но также дать ответы на следующие вопросы: почему в опухолях может возникать феномен "метаплазии" — изменения дифференцировки клеток на отдельных участках? Как может усиливаться злокачественность опухоли со временем или особен­но после проведения противоопухолевой терапии? Почему воз­никают устойчивые к противоопухолевым воздействиям опухоли спонтанно и после терапевтических воздействий (феномен мно­жественной лекарственной устойчивости опухоли).
Взаимодействиеопухолииорганизма-опухоленосителя
Взаимодействие опухоли и организма-опухоленосителя складывается из действия опухоли на организм и защиты организма-опухоленосителя от опухоли.
Действие опухоли на организм хозяина. Проявляется в локальном и общем воздействии.
Локальное воздействие включает в себя нарушения метабо­лизма, сдавление прилежащих и разрушение растущей опухолью сохранных тканей, прорастание стенок сосудов, что может приводить к местному венозному застою. Некроз и изъязвление опу­холи могут сопровождаться кровотечением, присоединением вто­ричных инфекций.
Общее воздействие опухоли на организм хозяина может при­водить к развитию различных анемий, раковой интоксикации, ра­ковой кахексии и паранеопластических синдромов. Остановимся на двух последних проявлениях.
Раковая кахексия. Характеризуется истощением больного с развитием бурой атрофии миокарда, печени и скелет­ной мускулатуры. Возникновение раковой кахексии связывают с увеличением уровня белкового обмена в ткани опухоли, которая становится ловушкой всех питательных веществ и обрекает орга­низм на "голодание". В последние годы развитие раковой кахек­сии связывают также с усиленной продукцией α-ФНО макрофа­гами и другими клетками в организме-опухоленосителе. а-ФНО называется кахектином, и его патогенетическая роль в возникно­вении кахексии доказана пока только в экспериментах на живот­ных.
Паранеопластические синдромы. Это синдро­мы, обусловленные наличием опухоли в организме. Патогенез их различен, но всегда ключевое событие обусловлено воздействи­ем неоплазмы. При гормонально-активных опухолях могут воз­никнуть различные эндокринопатии, как, например, синдром Иценко — Кушинга при аденомах передней доли гипофиза или нейроэндокринных опухолях легких; гиперкальциемия и остеопороз при аденомах околощитовидных желез и раке легкого. Опухоль, особенно на стадии метастазирования, воздействует на свертывающую и противосвертывающую систему крови, сама продуцирует факторы, усиливающие коагуляцию крови, и спо­собствует развитию различных тромбопатий (мигрирующие тромбофлебиты, небактериальный тромбоэндокардит) и афибриногенемии. При опухолевом росте описан широкий спектр им­мунопатологических процессов с иммунокомплексными, анти-тельными и цитотоксическими механизмами развития. Эти про­цессы приводят к возникновению у онкологических больных нейропатий, миопатий и дерматопатий.
Механизмы противоопухолевой защиты организма. Они раз­нообразны и складываются из защитных реакций с участием процессов репарации мутированного участка ДНК, сбалансирован' ной работы генов-супрессоров и клеточных онкогенов, а также из факторов неспецифической и специфической, иммунной и не­иммунной защиты.

Рис. 6. Противоопухолевая иммунная реакция.
В защите от опухоли имеют значение реакции клеточного и гуморального иммунитета (рис. 6). Основными клетками, участ­вующими в противоопухолевой иммунной защите, являются спе­цифические цитотоксические Т-лимфоциты, способные распоз­нать мембраносвязанные опухолевые антигены (см. лекцию 20), а также антигены, относящиеся к антигенам I класса основного комплекса гистосовместимости; натуральные Т-киллеры (NK-клетки), вызывающие деструкцию опухолевых клеток предварительной сенсибилизации. Лизис осуществляется за счет непосредственного связывания с опухолевыми клетками или через Fc-фрагменты противоопухолевых антител; макрофаги осуществляют как неспецифическое повреждение опухолевых клеток через выделение а-ФНО и других факторов, так и специфическое иммунное повреждение путем присоединения к Fc. фрагментам противоопухолевых антител и через активацию Т-лимфоцитов, выделяющих 7-интерферон и другие цитокины.
Антительный механизм противоопухолевого иммунитета мо­жет осуществляться связыванием противоопухолевыми антите­лами комплемента с формированием литического комплекса, ко­торый взаимодействует с опухолевой клеткой, присоединением к опухолевой клетке через Fc-фрагмент противоопухолевых анти­тел NK-клеток и макрофагов.
Интересным является вопрос о неэффективности иммунных реакций в защите от опухоли. Эту неэффективность, вероятно, можно объяснить развитием иммуносупрессии у онкологических больных, наличием феномена антигенного ускользания опухоли в связи с антигенной лабильностью, антигенным упрощением ее клеток, а также усилением роста опухоли под влиянием противо­опухолевых антител.
ГИСТОГЕНЕЗОПУХОЛЕЙ
Термин "гистогенез опухолей" означает тканевое происхождение опухоли, что не совсем точно, так как в настоя­щее время мы можем нередко определять не только тканевое, но и клеточное происхождение неоплазмы, т.е. ее цитогенез. Осо­бенно хорошо изучен цитогенез опухолей кроветворной и лимфоидной ткани — гемобластозов. В основе теории цитогенеза гемобластозов положено учение о стволовых и полустволовых клетках-предшественницах кроветворения.
Многие вопросы происхождения солидных опухолей остаются пока еще спорными, поскольку имеется мало данных о клетках-предшественницах многих тканей. Предлагаются гипотетические схемы цитогенеза рака легкого, желудка, молочной железы и др.
В теории гисто- и цитогенеза опухолей следует выделить не­сколько основных аспектов.
1. Трансформации может подвергаться только пролиферирующая соматическая клетка, т.е. поли- или унипотентные клетки-предшественницы.
2. Опухолевая клетка способна повторять в извращенной форме признаки дифференцировки (т.е. фенотип), заложенные в клетке-предшественнице, из которой она возникла.
3. В опухолевых клетках извращение дифференцировки свя­зано с наличием блока дифференцировки. При наличии такого блока дифференцировки на уровне унипотентных клеток-предшестественниц опухолевые клетки обладают минимальной фенотипической гетерогенностью. При наличии блока дифференциров­ки на уровне полипотентных клеток-предшественниц в неоплаз­ме выражена фенотипическая гетерогенность опухолевых клеток и появляются клетки-химеры с множественной дифференцировкой.
4. Дифференцировка опухолевых клеток зависит как от уров­ня малигнизации клетки-предшественницы, так и от уровня бло­ка дифференцировки. Доброкачественные опухоли развиваются при трансформации унипотентных клеток-предшественниц с низким блоком дифференцировки, поэтому они построены из зрелых клеточных элементов. Злокачественные опухоли харак­теризуются меньшим уровнем дифференцировки их клеток по сравнению с доброкачественными, что связывается с их развити­ем из полипотентных клеток-предшественниц и наличием высо­кого блока дифференцировки. Чем выше уровень малигнизации и уровень блока дифференцировки, тем менее дифференцированна возникающая злокачественная опухоль.
В качестве гисто- и цитогенетических маркеров опухолевых клеток могут использоваться ультраструктурная организация опухолевой клетки, а также генные, хромосомные, антигенные и биомолекулярные маркеры, получившие название "опухоле­вые маркеры". В группу биомолекулярных опухолевых маркеров относят различные молекулы (факторы роста, рецеп­торы, онкобелки, адгезивные молекулы, интегриновые рецепто­ры), ферменты, белки промежуточных филаментов, рецепторов и адгезивных молекул.
Вы можете прокомментировать статью
Войдите:
avatar